Alergia/Anafilaxia por sugammadex (ciclodextrina)

En 7 años de estar utilizando frecuentemente el sugammadex para antagonizar el bloqueo neurosmuscular (BNM) no he visto ninguna alergia, anafilaxia u otro efecto adverso por esta ciclodextrina. Aproximadamente, de cada 10 antagonizaciones del BNM (rocuronio), 2 las realizo con neostigmina y las 8 restantes con sugammadex…

 A continuación se citan algunos casos de anafilaxia por sugammadex, complicación que de raro nada tiene, pues cualquier fármaco es potencialmente alergénico y anafilactógeno. He tenido más efectos adversos con neostigmina (sialorrea, bradicardias, arritmias, broncoespasmo) comparado con sugammadex.

1. Allergy to low dose sugammadex. L Menéndez-Ozcoidi. Anaesthesia. 2011 Mar;66(3):217-9. Describimos el caso de un hombre de 17 años que desarrolló una reacción alérgica grave a una dosis clínica baja de sugammadex (3.2 mg/kg, 200 mg IV), 1 min después de su administración. Se manifestó por un intenso eritema en la parte anterior del tórax, edema labial y palpebral severo y sibilancias bilaterales. En una investigación posterior, el paciente tuvo una prueba de punción cutánea positiva para sugammadex (respuesta 5 mm, con un control de solución salina negativa y un control de histamina positivo de 5 mm) y ninguna respuesta a ningún otro fármaco probado. Otras pruebas de diagnóstico respaldaron un diagnóstico de reacción alérgica al sugammadex.

2. Drug-specific cyclodextrins with emphasis on sugammadex, the neuromuscular blocker rocuronium and perioperative anaphylaxis: implications for drug allergy. BA Baldo. Clin Exp Allergy. 2011 Dec;41(12):1663-78. Las ciclodextrinas, oligosacáridos unidos en una disposición circular alrededor de una cavidad central, se utilizan ampliamente en la industria farmacéutica para mejorar la administración de fármacos. Su utilidad depende de su capacidad para formar un complejo de inclusión de fármacos, o huésped-huésped, dentro de la cavidad. En un intento por mejorar la administración del rocuronio, un bloqueador neuromuscular no despolarizante ampliamente utilizado (BNMND), se formó un complejo de inclusión de rocuronio con una gamma-ciclodextrina modificada químicamente. La alta afinidad y especificidad de unión del portador modificado (sugammadex) para el rocuronio (vecuronio también) llevaron a su uso en anestesia como un agente innovador y útil para la rápida reversión del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio al secuestrar el fármaco como un complejo de inclusión. Esto, a su vez, llevó a sugerir que el sugammadex podría ser útil para eliminar el BNMND de la circulación de pacientes que experimentan anafilaxia inducida por rocuronio, una sugerencia que se apoyó posteriormente en informes de casos en los que el tratamiento tradicional había fallado. Las reanimaciones exitosas sugirieron que el sugammadex podría ser un nuevo tratamiento valioso para estos casos de difícil tratamiento, pero, dado lo inadecuado de los estudios clínicos, la confirmación o refutación tendrá que esperar el lento acúmulo de informes y resultados. También falta resolver cuestiones importantes relacionadas con la accesibilidad de los anticuerpos a las estructuras alergénicas del fármaco en el complejo de inclusión rocuronio-sugammadex y la competencia entre sugammadex y los anticuerpos IgE (tanto libres como unidos a las células) por el rocuronio, que pueden investigarse in vitro. Los hallazgos de sugammadex indican que el uso de moléculas portadoras como las ciclodextrinas para mejorar la administración de fármacos a veces dará lugar a un cambio en el comportamiento inmunológico y alergénico de algunos fármacos y esto deberá tenerse en cuenta en las evaluaciones preclínicas de seguridad de los complejos fármaco-portador. Se discute la posibilidad de encapsular y eliminar otros fármacos alergénicos, por ejemplo, penicilinas y cefalosporinas, en casos de anafilaxia difícil de revertir a estos fármacos.

3. Sugammadex and anaphylaxis in the operating theater. BA Baldo. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014 May;61(5):239-45. El sugammadex, una gamma-ciclodextrina químicamente modificada, se ha desarrollado específicamente para antagonizar la acción del bloqueador neuromuscular no despolarizante aminosteroide (BNMND) rocuronio y, en menor medida, el vecuronio relacionado estructuralmente. Tiene un novedoso mecanismo de acción ya que encapsula el fármaco diana, formando un complejo de inclusión que reduce la concentración plasmática del BNMND. Esto crea un gradiente de concentración entre el plasma y la unión neuromuscular y conduce a una rápida reversión del bloqueo neuromuscular. Sugammadex está disponible en más de 60 países, incluida la Unión Europea y Japón, donde fue aprobado para uso clínico en 2008 y 2010, respectivamente. Se ha afirmado que el sugammadex es muy bien tolerado y relativamente “seguro”, y que ¿sólo una reacción de hipersensibilidad documentada es una contraindicación absoluta? Sin embargo, con más de 5 millones de viales de sugammadex que se venderán en junio de 2013, dos propiedades de este agente estructural y mecánicamente inusual están demostrando un interés creciente para los anestesiólogos. En primer lugar, se están acumulando informes de reacciones alérgicas y anafilácticas al fármaco y, lo que es más intrigante, también hay informes informes de los beneficiosos del sugammadex en casos de anafilaxia por rocuronio. [Ver artículo completo]

4. Anaphylaxis to sugammadex. L Savic. Anaesth Intensive Care. 2014 Jan;42(1):7-9. Sugammadex es una gamma-ciclodextrina sintética modificada que se une específicamente a agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (afinidad: rocuronio > vecuronio > pancuronio). Encapsula la molécula del agente de bloqueo neuromuscular en una base de 1: 1 y disminuye el gradiente de concentración del BNM desplazándolo fuera de la unión neuromuscular, lo que produce una rápida reversión del bloqueo neuromuscular. Las ciclodextrinas se utilizan ampliamente como sistemas de transporte de fármacos; típicamente, el complejo fármaco-ciclodextrina se forma fuera del cuerpo y después de la administración se disocia, liberando el fármaco. Las reacciones alérgicas a la molécula portadora (ciclodextrina) son raros.
En este número, dos artículos reportan un total de cuatro casos de anafilaxia atribuidos al sugammadex. Anteriormente se han informado varios casos de presunta anafilaxia por sugammadex, predominantemente en Japón. Los nuevos casos de Australia destacan no solo el potencial de efectos adversos graves cuando se usa sugammadex, sino también algunas de las dificultades para establecer un diagnóstico de anafilaxia a sugammadex. Surgen preguntas interesantes sobre el mecanismo de la anafilaxia mediada por sugammadex, las consecuencias inmunológicas de la interacción entre rocuronio y sugammadex, y las posibles implicaciones para expandir el uso terapéutico de las ciclodextrinas. [Ver artículo completo]

5. Sugammadex and rocuronium-induced anaphylaxis. Tomonori Takazawa. J Anesth. 2016 Apr;30(2):290-7. La anafilaxia perioperatoria es una afección clínica potencialmente mortal que generalmente es el resultado de medicamentos o sustancias que se administran en el perioperatorio. Aparentemente, la causa más común de anafilaxia en anestesia son los bloqueadores neuromusculares (BNM). Entre los BNM el rocuronio es popular en muchos países. Recientes estudios han demostrado que la succinilcolina (también el rocuronio) se asocia con una tasa relativamente alta de anafilaxia mediada por IgE en comparación con otros BNM. El sugammadex se usa ampliamente para revertir los efectos de los BNMND aminoesteroideos, como el rocuronio y vecuronio. Recientemente se han notificado casos confirmados de alergias a dosis clínicas de sugammadex. Dadas estas circunstancias, es probable que aumente el número de casos de hipersensibilidad al sugammadex o al rocuronio. Los anestesiólogos deben estar familiarizados con la epidemiología, mecanismos y presentaciones clínicas de la anafilaxia inducida por estos fármacos. En esta revisión, nos centramos en el diagnóstico y tratamiento de la anafilaxia a sugammadex y BNM. Además, la utilidad diagnóstica de la citometría de flujo y la mejoría de la anafilaxia inducida por rocuronio utilizando sugammadex. [Ver artículo completo]

6. Incidence of hypersensitivity and anaphylaxis with sugammadex. K Chris Min. J Clin Anesth. 2018 Jun;47:67-73.
– Ámbito: Evaluar la incidencia de hipersensibilidad y anafilaxia tras la administración de sugammadex. Análisis retrospectivo. Pacientes quirúrgicos y voluntarios sanos que recibieron sugammadex.
– Intervenciones: Sugammadex 2 mg/kg cuando esté presente la segunda contracción del TOF; 4 mg/kg en 1-2 recuentos post-tetánicos o 16 mg/kg 3 min después de 1.2 mg/kg de rocuronio.
– Principales resultados: La información incluyó a 3,519 personas que recibieron sugammadex y 544 que recibieron placebo. El método de consulta automatizado MedDRA no mostró un aumento aparente de hipersensibilidad o anafilaxia con sugammadex en comparación con el placebo o neostigmina. Asimismo, hubo una incidencia muy baja de hipersensibilidad por el tratamiento (<1%), sin diferencias entre sugammadex y placebo o neostigmina. Finalmente, los efectos adversos sugestivos de hipersensibilidad mostró una baja incidencia (0.56% y 0.21% para sugammadex 2 mg/kg y 4 mg/kg, respectivamente), con una similar incidencia con quienes recibieron placebo (0.55%). No hubo casos confirmados de anafilaxia en los estudios agrupados. Durante el uso ya comercializado, se notificó anafilaxia con aproximadamente el 0.01% de las dosis de sugammadex.
– Conclusiones: Quienes recibieron sugammadex bajo anestesia general y/o bloqueo neuromuscular tuvieron una baja incidencia global de hipersensibilidad, sin aumento aparente de hipersensibilidad o anafilaxia con sugammadex en comparación con placebo o neostigmina.

7. Incidence of Anaphylaxis Associated With Sugammadex. Yusuke Miyazaki. Anesth Analg. 2018 May;126(5):1505-1508. Investigamos retrospectivamente la incidencia de anafilaxia por sugammadex en un centro en Japón durante un período de 3 años. La incidencia global de reacción de hipersensibilidad intraoperatoria fue del 0.22% (IC 95% 0.17%-0.29%) y la incidencia de anafilaxia fue 0.059% (IC95% 0.032%-0.10%). El número total de pacientes que recibieron sugammadex durante el período de estudio fue de 15,479 y la incidencia de anafilaxia por sugammadex fue 0.039% (n = 6; IC95%, 0.014%-0.084%). Este resultado implica que la incidencia de anafilaxia por sugammadex es similar como la de succinilcolina o rocuronio. Es necesario un estudio prospectivo, que incluya pruebas para la identificación de la causa, para confirmar la incidencia exacta de anafilaxia inducida por sugammadex; sin embargo, el hallazgo actual llama la atención sobre este potencial.

8. Anaphylaxis to sugammadex: should we be concerned by the Japanese experience? Br J Anaesth. 2020 Jan 22;S0007-0912(20)30008-8. El sugammadex, una gamma-ciclodextrina modificada, es eficaz para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (BNMND) aminoesteroides (rocuronio, vecuronio), incluso en pacientes con bloqueo neuromuscular profundo. Esta capacidad llevó a la combinación rocuronio/sugammadex a promocionarse como una alternativa a la succinilcolina para un rápido inicio y corta duración de efecto, considerándose las reacciones adversas a la succinilcolina como una razón importante para reemplazarle. Sin embargo, un estudio observacional multicéntrico de la incidencia de anafilaxia a sugammadex en Japón, publicado en esta edición de British Journal of Anesthesia, plantea la posibilidad de que la incidencia de anafilaxia a sugammadex sea tan alta que haga que la combinación rocuronio y sugammadex se de alto riesgo. La Food and Drug Administration (FDA) desaprobó la inicial solicitud de licencia para sugammadex en 2008 debido a preocupaciones sobre los efectos adversos, incluidas las reacciones de hipersensibilidad. Antes de reconsiderar su aprobación, la FDA solicitó más información sobre la incidencia de reacciones de hipersensibilidad después de la exposición repetida al sugammadex. Estudios posteriores en voluntarios despiertos realizados por Merck Sharpe and Dohme mostraron una elevada propensión del sugammadex a causar reacciones de hipersensibilidad. Estos estudios concluyeron que la incidencia de hipersensibilidad leve-moderada fue de 1:20, con una incidencia de anafilaxia de 1:150 con sugammadex 16 mg/kg. Esta aparente elevada tasa de sensibilidad al sugammadex podría representar un problema importante para los anestesiólogos en su práctica médica diaria. Sin embargo, a pesar de estos datos, la aprobación del sugammadex en los Estados Unidos se otorgó en 2015. Esto se debió probablemente a la información recabada en otros países que habían autorizado sugammadex, quienes únicamente informaron 273 casos de anafilaxia en 11.5 millones de exposiciones (incidencia 0.0024%).

9. Comparison of incidence of anaphylaxis between sugammadex and neostigmine: a retrospective multicentre observational study. Masaki Orihara. Br J Anaesth. 2020 Feb;124(2):154-163.
– Antecedentes: Aunque se han notificado anafilaxias por sugammadex, su incidencia continúa siendo incierta. Por el contrario, ningún estudio ha evaluado la incidencia de anafilaxia por neostigmina.
– Métodos: Estudio observacional multicéntrico retrospectivo, pacientes bajo anestesia general entre 2012 y 2016, para comparar la incidencia de anafilaxia con sugammadex versus neostigmina en cuatro hospitales de Japón. Para garantizar la calidad del diagnóstico, solo se evaluaron los casos con antecedentes clínicos sugestivos de anafilaxia, junto con resultados positivos de las pruebas in vitro o in vivo.
– Resultados: 49,532 pacientes que recibieron anestesia general incluidos en este estudio, se notificaron 18 casos de anafilaxia, de los cuales 6 fueron atribuibles al sugammadex y ninguno a la neostigmina. No hubo ninguna muerte. La incidencia de anafilaxia causada por todos los fármacos o por sugammadex se calculó como 0.036% (IC95% 0.022-0.057%) y 0.02% (sugammadex) (IC95% 0.007-0.044% ), respectivamente.
– Conclusiones: Los resultados sugieren que la neostigmina podría ser más segura que el sugammadex cuando se evalúa la incidencia de anafilaxia.

10. Chasing Shadows, Catching Smoke, and Estimating Anaphylaxis to Sugammadex. Ken B Johnson. Anesth Analg. 2021 Jan;132(1):89-92. Es muy probable que pacientes a quienes se les administra sugammadex hayan tenido una exposición previa a una ciclodextrina. El motivo por el que unos pocos desarrollan anafilaxia es un misterio. Con la excepción del sugammadex, hay escasez de literatura que documente reacciones alérgicas a ciclodextrinas naturales o modificadas. Nos queda deducir que es poco probable que la exposición previa sensibilice a los pacientes. Algunos han sugerido que la reacción alérgica es en respuesta al complejo de sugammadex-rocuronio y no la ciclodextrina. Para hacer que nuestra evaluación de la antigenicidad del sugammadex sea aún más confusa, los informes de casos describen el uso de sugammadex para tratar la anafilaxia por rocuronio. Dado que diversos enfoques han llevado a estimaciones muy diferentes, ¿qué es lo que debe creer el médico? Las tasas son diferentes, desde 1 en 300 versus 1 en 10,000). La experiencia clínica sugeriría que 1:300 es demasiado alto. Si ese fuera el caso, en las instituciones donde se usa habitualmente sugammadex, habría un caso de anafilaxia cada semana. La incidencia real continúa sin conocerse. En este punto, es mejor reconocer que nuestra comprensión de la verdadera incidencia de anafilaxia por sugammadex es desconocida. Las diferencias regionales y la exposición asociada a ciclodextrinas en diversas formas pueden ser importantes. Como tal, los datos que reportan tasas bajas de anafilaxia en una región pueden no generalizarse a otras partes del mundo. El clínico sabio será consciente de que cualquier medicamento anestésico puede provocar una respuesta de hipersensibilidad y, en consecuencia, permanecerá alerta.

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