Atropina, ¿antes o junto con la neostigmina?

¿Es necesaria la administración previa y única de atropina cuando se administra neostigmina para antagonizar el efecto de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes? ¿Se pueden combinar en la misma jeringa? ¿Farmacológicamente qué es lo correcto? [Dr. Mariona. 13 marzo 2001. Honduras]

Resp. 1. Dra. Rosa María Abad Hernández. 13 marzo 2001. Cuba. La administración previa de atropina cuando se va a antagonizar el bloqueo neuromuscular residual (BNMR) por no despolarizantes es necesaria, por los efectos muscarínicos de la neostigmina (bradicardia, sialorrea, broncoconstricción). Desde mi residencia en anestesiología aplico la atropina antes que la neostigmina, pues el efecto de esta última es más rápido. En mi experiencia se obtienen buenos resultados administrándolos mezclados en la misma jeringa. Recomiendo que se antagonice el efecto de los BNMND, cuando haya signos de recuperación del bloqueo neuromuscular.

Resp. 2. Dr. Pedro Méndez Carrillo. 14 marzo 2001. El efecto de la atropina precede a la neostigmina, por lo que se manifiestan primero y dan cierta grado de «protección» ante los efectos muscarínicos del anticolinesterásico (neostigmina, fisostigmina), lo que permite que sean administrados mezclados en una misma jeringa. Es importante evitar los efectos muscarínicos. La dosis recomendable de neostigmina es 30-60 mcg/kg; atropina, 10-20 mcg/kg mezclados con neostigmina, en un tiempo mínimo de 5 min.

Resp. 3. Dr. Paul Gutiérrez. 14 marzo 2001. De acuerdo con la administración combinada de atropina y neostigmina; sin embargo, hay controversia sobre la aplicación de atropina en dosis menores a 5 mcg/kg, ya que puede presentarse bradicardia inicial antes de presentar el bloqueo simpático, en algunos casos tan severa que ha llegado al paro cardíaco.

Resp. 4. Dra. Olga Correa. 18 marzo 2001. Hosp. Domingo Luciani. Caracas, Venezuela. En nuestro hospital, administrar la combinación atropina + neostigmina depende de dos factores: la frecuencia cardíaca basal y la transoperatoria, incluyendo la previa a la administración de neostigmina. Tomando en cuenta que la neostigmina tiene una latencia de 3 min (aprox.), con un pico de acción que puede variar de 7-10 min, y que la disminución de la frecuencia cardíaca puede llegar a ser de un 30% del valor previo a la administración del anticolinesterásico, podemos deducir que un paciente que ha tenido cifras de la FC 80-100 latidos/min no ameritaría, eventualmente, atropinización, ya que teóricamente la frecuencia descendería a 56-70 latidos/min, y que incluso aunque descendiera más, si éste es un paciente quien presentó frecuencias basales bajas previa inducción (deportista), no necesariamente significaría disminución severa o comprometedora del gasto cardíaco. Sin embargo, nosotros hemos visto en la práctica descensos mayores de la frecuencia cardíaca que responden muy bien a la atropina (20 mcg/kg) cuyo inicio de acción es de 30 seg a 2 mi, con un promedio de 60 seg y administramos cuando la FC es de 60 latidos/min.

Resp. 5. Dr. Ernesto Maldonado Carreño. 20 mayo 2001. Celaya, Guanajuato, México. Mi opinión, el antagonismo de los BNMND debe ser una excepción y no una norma (esto vale para cualquier tipo de droga que cuente con su antagonista). Conlleva un conocimiento de la farmacocinética y farmacodinamia. Dicho de otra forma: debe emplearse la reversión si el beneficio supera al riesgo. Por último, parece ser que las respuestas al uso de atropina, antes o durante la administración de la neostigmina, se centran en la prevención de la bradicardia olvidando de otros fenómenos muscarínicos como son la sialorrea y broncorrea, broncoespasmo, etc.

A continuación algunas referencias bibliográficas de interés:

1. Timing of atropine and neostigmine in the reversal of muscle relaxants. JG Hannington-Kiff. Br Med J. 1969 Feb 15;1(5641):418-20. Se estudiaron los efectos antimuscarínicos de la atropina en 46 pacientes a los que se les había administrado neostigmina al finalizar cirugía para antagonizar la acción del bloqueador neuromuscular. Se administró neostigmina a pacientes alternos 3 min después o junto con atropina, y se compararon los efectos de ambos procedimientos evaluando las secreciones que se acumulaban en las cavidad oral y faríngea, y observando la frecuencia cardíaca. Las glándulas salivales se estimularon en mayor medida cuando se administró neostigmina y atropina juntos en comparación atropina y, 3 min después, neostigmina. Cualquier dosis de atropina suficiente para inhibir los movimientos peristálticos del intestino es más que suficiente para bloquear completamente la secreción de las glándulas salivales; la aparición de secreción en todos los casos después de administrar neostigmina sugiere que el intestino estaba en libertad de reaccionar a la neostigmina en todos los casos, pero quizás particularmente cuando se administró la combinación atropina + neostigmina. La integridad de una anastomosis intestinal podría verse comprometida por una peristalsis vigorosa en el posoperatorio temprano. Los electrocardiogramas en aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo confirmaron trabajos anteriores de que los efectos muscarínicos de la neostigmina en el corazón se pueden prevenir administrando la atropina antes o junto con la neostigmina.

2. Reversal of neuromuscular blockade: dose determination studies with atropine and glycopyrrolate given before or in a mixture with neostigmine. RK Mirakhur. Anesth Analg. 1981 Aug;60(8):557-62. Glicopirrolato y atropina se estudiaron en dosis de 5, 10 o 15 mcg/kg y 10, 20 o 30 mcg/kg, respectivamente, vía intravenosa antes o junto con neostigmina 50 mcg/kg, para antagonismo del bloqueo neuromuscular. Cuando ambos anticolinérgicos se administraron primero, produjeron un aumento de la frecuencia cardíaca relacionado con la dosis; después de la administración de neostigmina, la frecuencia cardíaca disminuyó. Cuando se administran junto con neostigmina, atropina 20 y 30 mcg/kg, pero no 10 mcg/kg, produjeron un aumento inicial de la frecuencia cardíaca. Este aumento no se presentó con todas las dosis de glicopirrolato. La dosificación de glicopirrolato 5 mcg/kg y atropina 10 mcg/kg aplicadas antes o en una mezcla con neostigmina se asociaron con disminuciones inaceptables en la frecuencia cardíaca y requirieron más anticolinérgico. Glicopirrolato mcg/kg, cuando se administra junto con neostigmina, se asoció con las frecuencias cardíacas más estables. Aumentar la dosis a 15 mcg/kg no se asoció con taquicardia antifisiológica. Atropina 20 mcg/kg, requirió otra administración de atropina en un 33% de los pacientes de este grupo por bradicardia (FC 50 latidos/min o menos) y se consideraría inadecuada. Atropina 30 mcg/kg previno la bradicardia, pero se acompañó de una taquicardia inicial significativa y mayor incidencia de arritmias cuando se administró antes de la neostigmina. Por lo demás, la frecuencia de arritmias fue similar. Se recomienda que los fármacos anticolinérgicos se administren mezclados con neostigmina. El glicopirrolato, administrado de esta manera en una dosis de 10 mcg/kg, se asocia con frecuencias cardíacas estables.

3. Atropine-neostigmine mixture: a dose-response study. M Naguib. Can J Anaesth. 1989 Jul;36(4):412-7. Se determinó la relación dosis-respuesta y las dosis de atropina necesarias para evitar que la neostigmina reduzca la frecuencia cardíaca por debajo del valor inicial en el 50% (DE50) y el 95% (DE95) de los pacientes después del antagonismo del bloqueo neuromuscular inducido por pancuronio en 70 pacientes con neostigmina-atropina. Se combinó al azar neostigmina 40 mcg/kg (grupo A, n=35) o 60 mcg/kg (grupo B, n=35) con una de las siete dosis de atropina (entre 14 y 40 mcg/kg) en el grupo A, 20-40 mcg/kg en el grupo B), diseñándose curvas dosis-respuesta para atropina para ambos grupos 5 y 10 min después de la inyección de la mezcla. Se encontró que estas curvas dosis-respuesta eran paralelas en ambos grupos. Los valores calculados de DE50 y DE95 de atropina fueron similares en ambos grupos. Las dosis estimadas de DE50 de atropina en los grupos A y B a los 5 min fueron 31 y 33 mcg/kg respectivamente, y a los 10 min las dosis de DE50 fueron 37 y 37 mcg/kg respectivamente. Las dosis calculadas de DE95 de atropina en los grupos A y B a los 5 min fueron 50 y 46 mcg/kg, y a los 10 min las dosis de DE95 también fueron similares, siendo 60 y 55 mcg/kg respectivamente. En las condiciones empleadas en este estudio, para prevenir disminuciones tardías de la frecuencia cardíaca, las dosis apropiadas de atropina cuando se usa con neostigmina deben ser mucho mayores de las que se usan comúnmente, lo que en la práctica médica no es conveniente, es peligroso.

4. Efficacy and safety of sugammadex versus neostigmine in reversing neuromuscular blockade in adults. Ana-Marija Hristovska. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 14;8(8):CD012763.
– Antecedentes:
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la neostigmina, se han utilizado tradicionalmente para antagonizar a los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (BNMND). Sin embargo, los anticolinesterásicos tienen limitaciones, como mecanismos indirectos de reversión, eficacia limitada e impredecible y respuestas autónomas indeseables. Sugammadex es un agente de unión al BNM, selectivo, desarrollado específicamente para un rápido y eficaz antagonismo del BNMND inducido por rocuronio. Sus beneficios clínicos son una inmediata reversión, predecible, seguridad, menor incidencia de bloqueo neuromuscular residual en la unidad de recuperación posanestesia y un eficiente uso de los recursos médicos.
– Conclusiones: Los resultados de la revisión sugieren que, en comparación con neostigmina, sugammadex antagoniza rápidamente el BNM por rocuronio independientemente de la profundidad del bloqueo. Sugammadex 2 mg/kg es 10.22 min (~6,6 veces) más rápido para revertir el BNM moderado (T2) que neostigmina 0.05 mg/kg, y sugammadex 4 mg/kg es 45.78 min (~16.8 veces) más rápido para revertir el BNM profundo en comparación con neostigmina 0.07 mg/kg. Con un NNT 8 para evitar un evento adverso, sugammadex tiene un mejor perfil de seguridad que neostigmina. Los pacientes que recibieron sugammadex tuvieron 40% menos de eventos adversos en comparación con neostigmina. Específicamente, riesgos de bradicardia (RR 0.16, NNT 14); NAVPO (RR 0.52, NNT 16) y signos generales de parálisis residual posoperatoria (RR 0.40, NNT 13) se redujeron. Tanto sugammadex como neostigmina se asociaron con eventos adversos graves en menos del 1% de los pacientes, y los resultados no mostraron diferencias en el riesgo de eventos adversos graves entre los grupos (RR 0.54).

5. Reversal of residual neuromuscular block: complications associated with perioperative management of muscle relaxation. Br J Anaesth. 2017 Dec 1;119(suppl_1):i53-i62. El uso de anticolinesterasas (neostigmina, fisostigmina) para antagonizar el bloqueo neuromuscular residual (BNMR) al final de la cirugía es una práctica habitual desde la década de 1950. Estos fármacos solo se utilizaban cuando se requería la recuperación del bloqueo [se detectaban dos contracciones del recuento del tren de cuatro (TOF)] y se expresaba preocupación por sus efectos secundarios colinérgicos. En la década de 1990, se reconoció que la falla en antagonizar el BNMR de manera adecuada a un índice TOF (TOFR) >0.7 se asociaba con un mayor riesgo de complicaciones pulmonares posoperatorias (CPPO) después del pancuronio, un BNMND de acción prolongada. En 2003, con la introducción de la aceleromiografía, se consideró necesario un TOF de 0.9 para proteger la vía aérea de la aspiración antes de la extubación traqueal. También se consideró que deberían ser detectables cuatro, no dos, contracciones del TOF antes de administrar neostigmina. Posteriormente, se demostró que el uso de cualquier BNMND se asociaba con un mayor riesgo de CPPO, pero se pensó que la neostigmina reducía ese riesgo. Recientemente, ha habido evidencia contradictoria de que el uso de neostigmina podría aumentar la incidencia de CPPO. Aunque se ha demostrado que el sugammadex antagoniza rápidamente el BNM profundo de los agentes aminosteroides (rocuronio, vecuronio), actualmente no hay evidencia de que sugammadex sea superior a neostigmina en su efecto sobre las CPPO. Otros nuevos antagonistas, incluida la cisteína para degradar CW002 y el calabadion 1 y 2 para antagonizar los BNMND aminosteroides y bencilisoquinolios, se están estudiando en investigaciones preclínicas y clínicas. El monitoreo neuromuscular cuantitativo es esencial siempre que se utilizan BNMND para garantizar una recuperación completa del BNM. [Ver artículo completo]

6. Therapeutic doses of neostigmine, depolarizing neuromuscular blockade and muscle weakness in awake volunteers: a double-blind, placebo-controlled, randomized volunteer study. N. B. Kent. Anaesthesia. 2018 Sep;73(9):1079-1089. La neostigmina antagoniza el BNMND, pero puede causar debilidad muscular cuando se administra después de una completa recuperación de la función neuromuscular. Pensamos que la neostigmina en dosis terapéuticas altera la fuerza muscular y la función respiratoria en voluntarios sanos despiertos. 21 voluntarios fueron aleatorizados para recibir 2 dosis de neostigmina 2.5 mg iv con glicopirrolato 450 mcg de glicopirrolato (grupo de neostigmina, n=14) o solución salina normal 0.9% (grupo de placebo, n=7). La primera dosis se administró inmediatamente después de obtener las mediciones iniciales y la segunda dosis se administró 15 min después. Los 14 voluntarios del grupo neostigmina recibieron la primera dosis, media (DE) 35 (5.8) mcg/kg, pero solo nueve de estos voluntarios aceptaron recibir la segunda dosis, 34 (3.5) mcg/kg. El resultado primario fue la fuerza de agarre o presión manual (puño). Los resultados secundarios fueron la relación tren de cuatro, la altura de una sola contracción, el volumen espiratorio forzado en 1 seg, capacidad vital forzada, volumen espiratorio forzado en 1 seg/relación capacidad vital forzada, saturación de oxígeno, frecuencia cardíaca y presión arterial media. La primera dosis de neostigmina intravenosa con glicopirrolato resultó en una disminución de la presión manual comparado con placebo, -20 (20) % versus +4.3 (9.9) %, p=0.0016; bloqueo neuromuscular despolarizante con disminución de la altura de una sola contracción, -14 (11) % frente a -3.8 (5.6) %, p = 0,0077; un patrón de espirometría restrictiva con disminución del volumen espiratorio forzado previsto en 1 seg, -15 (12) % versus -0.47 (3.4) %, p=0.0011; y capacidad vital forzada prevista, -20 (12)% frente a -0.59 (3.2)%, p <0.0001 a los 5 min después de la administración. La segunda dosis de neostigmina con glicopirrolato redujo aún más la fuerza de presión manual (DE) -41 (23) % frente a +1 (15) %, p = 0.0004; altura de contracción única -25 (15) % versus -2.5 (6.6) %, p = 0.0030; volumen espiratorio forzado previsto en 1 s -23 (24) % versus -0.7 (4.4) %, p = 0,0063; y capacidad vital forzada prevista, -27.1 (22,0) % frente a -0.66 (3.9) %, p = 0,0010. La relación del tren de cuatro se mantuvo sin cambios (p=0.22). En voluntarios sanos, las dosis terapéuticas de neostigmina indujeron una debilidad muscular significativa y dependiente de la dosis, demostrada por una disminución de la fuerza máxima de prensión voluntaria y un patrón de espirometría restrictivo secundario a bloqueo neuromuscular despolarizante.

7. Neostigmine as an antagonist of residual block: best practices do not guarantee predictable results. Br J Anaesth. 2018 Aug;121(2):335-337. Recientemente, ha habido varias consideraciones editoriales para afirmar la posición de que el monitoreo cuantitativo debería ser obligatorio para todos los pacientes que reciben bloqueadores neuromusculares (BNM). La neostigmina tiene límites en cuanto a su eficacia como antagonista del bloqueo no despolarizante (BNMND), y el monitoreo cualitativo o subjetivo con un estimulador de nervios periféricos convencional a menudo puede confundir al médico. Por lo tanto, la posición actual de los expertos es que deben retirarse los neuroestimuladores en favor de monitores neuromusculares objetivos, y también reemplazar la neostigmina con la administración rutinaria de sugammadex para antagonizar incluso grados modestos de bloqueo neuromuscular [tren de cuatro, (Train Of Four, TOF) como TOF 3/4 o más.Sin embargo, la aceptación general de la monitorización objetiva o cuantitativa ha sido lenta y la mayoría de los médicos simplemente no creen que el bloqueo neuromuscular residual posoperatorio clínicamente significativo sea una ocurrencia común en sus prácticas individuales. Por tanto, la reversión del bloqueo residual con neostigmina utilizando unidades convencionales de estimulación de nervios periféricos como guía todavía se practica ampliamente. [Ver artículo completo]

8. Management of rocuronium neuromuscular block using a protocol for qualitative monitoring and reversal with neostigmine. SR Thilen. Br J Anaesth. 2018 Aug;121(2):367-377.
– Antecedentes:
El bloqueo neuromuscular (BNM) mediante monitorización subjetiva (cualitativa) y su antagonismo con neostigmina se asocia comúnmente con bloqueo neuromuscular residual (BNMR) posoperatorio. Evaluamos si un protocolo para el tratamiento del BNM que especificaba una adecuada dosificación con neostigmina se asociaba con una disminución en el BNMR posoperatorio.
– Métodos: La administración de rocuronio se guió por requisitos quirúrgicos y se basó en el peso corporal ideal, con disminución en la dosificación en mujeres y edades mayores de 55 años. La neostigmina se administró en dosis ajustadas después de que se confirmara un tren de cuatro (TOF) en el pulgar. El protocolo aseguró un mínimo de 10 min entre la administración de neostigmina y la extubación traqueal. Medimos el BNMR posoperatorio en pacientes sometidos a cirugía abdominal antes y después de la introducción del protocolo. Los criterios de valoración primarios y secundarios preespecificados fueron la incidencia de BNMR posoperatorio y BNMR posoperatorio severo en la extubación traqueal, definido como relaciones normalizadas de TOF <0.9 y <0.7, respectivamente.
– Resultados: La incidencia de BNMR posoperatorio en la extubación traqueal fue 14/40 (35%) en pacientes tratados según el protocolo en comparación con 22/38 (58%) del grupo de control, razón de posibilidades 0.39 e IC95% 0.14-1.07; P=0.068. La incidencia de BNMR posoperatorio severo en la extubación traqueal mostró una diferencia muy significativa, razón de probabilidades 0.06 e IC95% 0-0.43; P=0.001.
– Conclusiones: La incidencia de BNMR posoperatorio severo disminuyó significativamente después de la introducción del protocolo. Dadas las limitaciones inherentes a este estudio de antes y después, se necesita más investigación para confirmar estos resultados.

9. Neostigmine. Grant A Neely. 2021 Jan. NCBI Bookshelf. National Library of Medicine, National Institutes of Health. [Ver artículo completo]

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