¿Azul de metileno para tratar el COVID-19?

El azul de metileno, también llamado cloruro de metiltionina, es un colorante orgánico que se usa para tratar una enfermedad llamada metahemoglobinemia. Se sintetizó originalmente en 1876 como un tinte a base de anilina para la industria textil (Berneth, 2008), pero científicos como Robert Koch y Paul Ehrlich se dieron cuenta rápidamente de su potencial para usarlo como tinción en microscopía. La observación de la tinción selectiva e inactivación de especies microbianas condujo a hacer pruebas con tintes a base de anilina contra enfermedades tropicales.

El azul de metileno fue el primer compuesto de este tipo que se administró a humanos, y se demostró que era efectivo en el tratamiento de la malaria. Fue el primer compuesto sintético usado como antiséptico en la terapia clínica, y el primer colorante antiséptico que se usó terapéuticamente. De hecho, el uso del azul de metileno y sus derivados fue generalizado antes del advenimiento de las sulfonamidas y la penicilina. Ahora también se están realizando algunas investigaciones sobre su potencial efecto positivo en el tratamiento del SARS-CoV-2.

A continuación algunas referencias de interés:

1. Application of methylene blue -vitamin C -N-acetyl cysteine for treatment of critically ill COVID-19 patients, report of a phase-I clinical trial. Daryoush Hamidi Alamdari. Eur J Pharmacol. 2020 Oct 15;885:173494. COVID-19 es una pandemia grave que causa un síndrome agudo respiratorio severo (SARS). El mecanismo de la enfermedad continúa sin estar claro del todo y la hipoxia es una de las principales complicaciones. Actualmente no existe un protocolo de tratamiento único aprobado. La amenaza viral y microbiana inducida por COVID-19 provoca la activación de los macrófagos para producir una gran cantidad de moléculas inflamatorias y óxido nítrico (NO). La activación de la población de macrófagos en un fenotipo proinflamatorio induce un ciclo de autorrefuerzo. El estrés oxidativo y el NO contribuyen a este ciclo, estableciendo un estado inflamatorio en cascada que puede matar al paciente. Interrumpir este círculo vicioso con un simple remedio puede salvar la vida de pacientes críticos. Se midieron los niveles de nitrito, nitrato (los metabolitos del NO), metahemoglobina y equilibrio prooxidante-antioxidante en 25 pacientes de UCI COVID-19 y 25 individuos sanos. Como última opción terapéutica, a cinco pacientes se les administró azul de metileno, vitamina C y N-acetilcisteína (MCN). El nitrito, el nitrato, la metahemoglobina y el estrés oxidativo aumentaron significativamente en los pacientes en comparación con los individuos sanos. Cuatro de los cinco pacientes respondieron bien al tratamiento. En conclusión, el NO, la metahemoglobina y el estrés oxidativo pueden jugar un papel central en la patogénesis de la enfermedad COVID-19 crítica. El tratamiento con azul de metileno, vitamina C y N-acetilcisteína parece aumentar la tasa de supervivencia de estos pacientes. Considerando el círculo vicioso de activación de macrófagos que conduce al NO mortal, estrés oxidativo y síndrome de cascada de citocinas; el efecto terapéutico de esta triada de fármacos parece razonable. En consecuencia, se ha diseñado un estudio clínico más amplio. Cabe señalar que el protocolo utiliza medicamentos de bajo costo que la FDA aprobó para otras enfermedades.

2. Methylene blue inhibits replication of SARS-CoV-2 in vitro. Mathieu Gendrot. Int J Antimicrob Agents. 2020 Dec;56(6):106202. En diciembre de 2019, surgió en Wuhan, China, un nuevo coronavirus, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que causa enfermedades por coronavirus 2019 (COVID-19). Actualmente no existe un tratamiento antiviral específico contra el SARS-CoV-2. Es urgente identificar fármacos antivirales efectivos. El azul de metileno ha demostrado actividad antiviral in vitro en terapia fotodinámica, así como actividades antibacterianas, antifúngicas y antiparasitarias en estudios no fotodinámicos. En este estudio el azul de metileno no fotoactivado mostró actividad in vitro en un rango micromolar muy bajo con una CE50 (concentración efectiva media) de 0.30 ± 0.03 microM y una CE90 (concentración eficaz 90%) de 0.75 ± 0.21 microM contra SARS-CoV-2 (cepa IHUMI-3). Los valores de CE50 y CE90 para el azul de metileno son inferiores a los obtenidos para la hidroxicloroquina (1.5 microM y 3 microM) y azitromicina (20.1 microM y 41.9 microM). Las relaciones Cmax/EC50 y Cmax/EC90 en sangre para el azul de metileno se estimaron en 10.1 y 4, respectivamente, tras la administración oral y 33.3 y 13.3 tras la administración intravenosa. Los valores de EC50 y EC90 del azul de metileno son consistentes con las concentraciones observadas en sangre humana. Proponemos que el azul de metileno es un potencial fármaco para el tratamiento de COVID-19. Se requiere una evaluación in vivo en modelos experimentales con animales para confirmar sus efectos antivirales sobre el SARS-CoV-2. El interés potencial del azul de metileno para tratar COVID-19 debe confirmarse mediante estudios clínicos comparativos prospectivos.

3. Methylene blue may have a role in the treatment of COVID-19. Seyyed Mohammad Ghahestani. Med Hypotheses. 2020 Nov;14. Planteamos la hipótesis de que el azul de metileno puede ser una opción de tratamiento para la enfermedad por coronavirus 2019, especialmente cuando se combina con fármacos antiinflamatorios no esteroides. Se ha postulado el papel del sistema cininógeno. Se ha establecido una correlación entre los hallazgos clínicos de la enfermedad y este mecanismo para denotar un papel fundamental del sistema cininógeno-calicreína en la fisiopatología de la enfermedad. Allí se ha planteado el posible papel del icatibant, acallantide y aprotinina en el tratamiento de esta enfermedad. Hacemos hincapié en un importante mecanismo posreceptor de la bradicinina que es el óxido nítrico. Llegamos a este objetivo porque descubrimos cómo el acceso a estos nuevos nominados al tratamiento puede ser costoso e inasequible. Por esta razón, nos centramos en el posible papel de un fármaco antiguo, aunque “misterioso”, a saber, el azul de metileno. Este químico puede interrumpir los efectos de la bradicinina mediante la inhibición del inhibidor de la sintasa de óxido nítrico y promover la saturación de oxígeno, mientras que es económico y accesible en todas partes.

4. Methylene blue in covid-19. Giulio Scigliano. Med Hypotheses. 2021 Jan;146:110455. La infección por SARS-CoV-2 generalmente comienza en el tracto respiratorio, donde puede causar neumonía bilateral. La enfermedad puede evolucionar hacia el síndrome agudo respiratorio severo (SARS) e insuficiencia multiorgánica, debido a la propagación del virus en la sangre y una reacción inflamatoria excesiva que incluye una tormenta de citocinas. Los fármacos antivirales y anticitocinas han demostrado ser deficientes o ineficaces para detener la progresión de la enfermedad, y la mortalidad o el daño crónico grave es común en los casos graves. La baja eficacia de los antivirales probablemente se deba a una administración tardía, cuando el virus ha desencadenado la reacción inflamatoria y ya no es el protagonista principal. La eficacia relativamente baja de los fármacos anticitocinas se explica por el hecho de que actúan sobre una o unas pocas de las docenas de citocinas involucradas, y porque otros mediadores de la inflamación (especies reactivas de oxígeno y nitrógeno) no son el objetivo. Cuando se producen en exceso, las especies reactivas causan un extenso daño celular y tisular. El único fármaco que se sabe que inhibe la producción excesiva de especies reactivas y citocinas es el azul de metileno, un colorante de bajo costo con propiedades antisépticas que se usa eficazmente para tratar la malaria, las infecciones del tracto urinario, el choque séptico y la metahemoglobinemia. Proponemos probar el azul de metileno para contrastar el síndrome de dificultad respiratoria aguda relacionado con COVID, pero particularmente sugerimos probarlo en etapas tempranas de la infección por Covid para prevenir la reacción hiperinflamatoria responsable de las complicaciones graves de la enfermedad.

5. Methylene Blue Inhibits the SARS-CoV-2 Spike-ACE2 Protein-Protein Interaction-a Mechanism that can Contribute to its Antiviral Activity Against COVID-19. Damir Bojadzic. Front Pharmacol. 2021 Jan 13;11:600372. Debido a nuestro interés en el espacio químico de los colorantes orgánicos para identificar posibles inhibidores de moléculas pequeñas (IMP) para interacciones proteína-proteína (IPP), iniciamos una selección de dichos compuestos para evaluar su actividad inhibidora contra la interacción entre SARS-CoV- 2 y su receptor afín ECA2 (enzima convertidora de angiotensina-2), que es el primer paso crítico que inicia la unión viral y la entrada de este coronavirus responsable de la actual pandemia de COVID-19. Como parte de esto, descubrimos que el azul de metileno, un compuesto de fenotiazina tricíclico aprobado por la FDA para el tratamiento de la metahemoglobinemia y utilizado para otras aplicaciones médicas (incluida la inactivación de virus en productos sanguíneos antes de la transfusión cuando se activa con la luz), inhibe esta interacción. Confirmamos que lo hace de una manera dependiente de la concentración con una concentración inhibitoria semimáxima micromolar baja (IC50 3 microM) en nuestra configuración de tipo ELISA basada en proteínas, mientras que la cloroquina, siramesina y suramina no mostraron actividad inhibidora en este ensayo. La eritrosina B (compuesto organoyodado que se usa como colorante rojo violeta) también inhibió esta interacción. El azul de metileno inhibió la entrada de un pseudovirus portador de una espícula de SARS-CoV-2 en las células que expresan ECA2 con una CI50 similar (3.5 microM). Por lo tanto, esta actividad inhibidora de IPP podría contribuir a su actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 incluso en ausencia de luz al bloquear su unión a las células que expresan ECA2 y hacer que este fármaco económico y ampliamente disponible sea potencialmente útil en la prevención y el tratamiento de COVID-19 como medicación oral o inhalada.

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