El Dr. Javier Espinosa Franco, anestesiólogo, con fecha 19 de julio de 1997, Hospital Santa Fe, Ciudad de México, envió a nuestro blog el siguiente comentario. Además, rescato respuestas y comentarios de otros colegas. Esperamos sus comentarios.
Comentario: Algunas presentaciones comerciales de bupivacaína simple tienen en su etiqueta la proscripción para su uso subaracnoideo, sin embargo, frecuentemente los anestesiólogos la utilizamos en los bloqueos intratecales (subaracnoideos).
El motivo de no aplicarse por vía subaracnoidea es que el vehículo de la presentación contiene conservadores los cuales son neurotóxicos. Desconozco qué marcas comerciales tienen estos conservadores que son potencialmente neurotóxicos. ¿Alquien los conoce? ¿Cuáles son?
Resp. 1. Sr. Pedro Gutiérrez, 28 junio 1998, Laboratorios PiSA, Guadalajara, Jalisco. Soy Pedro Gutiérrez, Gerente de Mercadotecnia de Laboratorios PiSA. La única marca de bupivacaína registrada en México es Buvacaína, de nuestra compañía. Tanto éste, como todos los productos que fabrica Laboratorios PiSA y que recomendamos para uso epidural o subaracnoideo, no contienen parabenos o cualquier otro tipo de conservador. Aprovecho la oportunidad para hacerle la siguiente pregunta: Sabemos que el uso de parabenos por vía epidural o subaracnoidea es inadecuado, pero… ¿tiene Ud., la referencia bibliográfica de los estudios que demuestran este hecho?
Resp. 2. Dr. Humberto Vázquez Jackson. 28 junio 1998. Hosp. Santa María, Guadalajara, Jalisco. ¿Cuál es la referencia bibliográfica del estudio que demuestra que el uso de parabenos por vía epidural provoca neuritis?
Resp. 3. Dr. Luis Héctor Soto Toussaint. 7 julio 1998. Hosp. Bernardette. Guadalajara, Jalisco. Me encantaría que alguien que lea este foro nos mande una referencia bibliográfica, en la cual a nosotros como anestesiólogos, nos indique qué cantidad de parabenos es dañino y por qué; además, cuál es la fisiología molecular del daño por estos. Mucho se habla de lo «dañino»; ¿dónde, cómo, cuánto, por qué? Dejo de «tarea» a mis compañeros anestesiólogos, ¿qué anestésicos locales, de uso diario, contiene parabenos?
Resp. 4. Dr. Luis Higgins. 7 enero 2021. Hosp. San Ángel Inn Chapultepec. Ciudad de México. Los parabenos (metil, propil, butil y benzilparabeno) son ésteres del ácido p-hidroxibenzoico (ácido 4-hidroxibenzoico). Se denominan PHB a las sales derivadas de estos compuestos, iniciales de Para-HidroxiBenzoato. Los PHB se usan principalmente por sus propiedades bactericidas y fungicidas, y son efectivos conservantes en muchos tipos de fórmulas químicas, fármacos.
No encuentro en la literatura médica lesiones neurológicas por PHB en anestesia neuroaxial, pero sí es generador -infrecuente- de reacciones alérgicas. Excepcionalmente pueden producirse reacciones de tipo Arthus (inmunocomplejos) o de tipo I supuestamente mediadas por IgE (urticaria, asma y anafilaxia). Los metabisulfitos usados como preservativos de la adrenalina que acompaña a los anestésicos locales, puede potencialmente ser causa de reacciones alérgicas.
Los anestésicos locales pueden contener aditivos farmacéuticos para prevenir contaminación del producto, mantener su efectividad y potencia, disminuir su descomposición o ruptura. También pueden modificar su tonicidad o pH, y estabilizar el producto. Estos aditivos pueden ser: preservativos (metilparabeno), antioxidantes (sulfitos, EDTA), ajustadores del pH (NaCO2, ácido clorhídrico), reguladores de la tonicidad (NaCl), y reguladores de la baricidad (glucosa).
Personalmente tengo aplicando bloqueos espinales (subaracnoideos) por más de 25 años con la bupivacaína 0.5% hiperbárica 3 mL/150 mg (Buvacaína, PiSA) y nunca he tenido ni reacciones alérgicas ni toxicidad nerviosa alguna. La bupivacaína 0.5% hiperbárica (PiSA) tiene como vehículo agua bidestilada y glucosa. La bupivacaína 0.5% «isobárica» contiene HCl como estabilizador del pH y no tiene conservadores, antisépticos ni antioxidantes. La bupivacaína 5% hiperbárica de laboratorios Braun se compone de: hidrocloruro de bupivacaína 5 mg/mL, glucosa monohidratada y agua destilada.
Otra cosa diferente es con la bupivacaína del laboratorio estadounidense Hospira (Marcaine), en donde en algunas presentaciones de su Marcaina sí se añaden parabenos y sulfitos. A pesar de esto no hay reportes comprobados de lesión neurológica por su aplicación. Concentraciones elevadas de lidocaína 5% (lidocaína hiperbárica) y bupivacaína 0.75% sí han generado síntomas neurológicos transitorios, pero esto es otra historia diferente.
Las formulaciones que incluyen metilparabeno son:
– Frascos ámpula multidosis de bupivacaína y lidocaína, conteniendo metilparabeno 1 mg/mL (0.1%).
– La bupivacaína sin preservativo también posee actividad antibacteriana.
– Su bajo potencial alergénico y elevada eficacia hacen del metilparabeno un preservativo de uso frecuente.
A los anestésicos locales con epinefrina se les agregan antioxidantes como el dióxido sulfúrico, sulfito de sodio, bisulfito y metabisulfito, liberadores de dióxido sulfúrico, la molécula activa. También generadores de reacciones alérgicas. Varios conservadores estabilizadores, conservadores y antioxidantes deberían ser etiquetados o nombrados como: Alto grado de sensibilización, toxicidad relacionada con la dosis. Pero frecuentemente esto no se señala.
A continuación algunas referencias de interés:
1. The influence of adjuvants used in regional anesthesia on lidocaine-induced neurotoxicity in vitro. Robert Werdehausen. Comparative Study Reg Anesth Pain Med. Sep-Oct 2011;36(5):436-43.
– Antecedentes: Las propiedades neurotóxicas de los anestésicos locales rara vez pueden provocar un daño neuronal irreversible como en el síndrome de cola de caballo. Clínicamente, los anestésicos locales a menudo se combinan con adyuvantes para mejorar o prolongar el efecto anestésico, mientras que el impacto de tales adyuvantes sobre la apoptosis inducida por lidocaína no está claro. Por lo tanto, investigamos la influencia de diferentes adyuvantes sobre la neurotoxicidad de la lidocaína.
– Métodos: Se incubaron células de neuroblastoma humano y astrocitos primarios de rata durante 24 horas con lidocaína sola a una concentración tóxica y otras más en combinación con morfina, sufentanilo, clonidina, epinefrina, neostigmina, ketamina y midazolam. Posteriormente, las tasas de muerte celular y apoptosis temprana se midieron mediante citometría de flujo en células de neuroblastoma, mientras que la viabilidad de los astrocitos se analizó mediante un estudio de actividad mitocondrial. Además, se calcularon isobologramas para describir los efectos aditivos de la lidocaína con ketamina o midazolam, respectivamente.
– Resultados: La coadministración de lidocaína con sufentanilo, clonidina, epinefrina y neostigmina no alteró las tasas de muerte celular en comparación con las células tratadas con lidocaína sola. La morfina mejoró la viabilidad de los astrocitos solo en concentraciones más allá de las que ocurren clínicamente. Por el contrario, la coincubación de lidocaína con ketamina o midazolam condujo a tasas significativamente mayores de muerte celular. La toxicidad combinada de ketamina y lidocaína fue aditiva, mientras que la toxicidad combinada de midazolam y lidocaína fue subaditiva.
– Conclusiones: Sufentanilo, clonidina, epinefrina y neostigmina no influyen en la neurotoxicidad de la lidocaína in vitro. La morfina puede tener algún efecto citoprotector en concentraciones mayores que las observadas intratecalmente en humanos. Por el contrario, la ketamina y el midazolam aumentan la neurotoxicidad de la lidocaína in vitro, presumiblemente por inducción aditiva de apoptosis mitocondrial.
2. Additives to local anesthetics for peripheral nerve blocks: Evidence, limitations, and recommendations. Neil S Bailard. Am J Health Syst Pharm 2014 Mar 1;71(5):373-85. Se ha probado una amplia gama de agentes como complementos de los bloqueos de nervios periféricos, que se realizan comúnmente para la anestesia regional durante o después de una cirugía de mano o brazo, cirugía de cuello o columna y otros procedimientos. Los estudios para determinar los méritos comparativos de los complementos de bloqueo nervioso se complican por la amplia variedad de anestésicos locales coadministrados y sitios de administración y por la heterogeneidad de los criterios de valoración primarios. Se ha demostrado que el bicarbonato de sodio acelera la aparición de bloqueos nerviosos con mepivacaína pero retrasa la aparición de otros. Se ha demostrado que la epinefrina prolonga el bloqueo de los nervios sensoriales y retrasa la captación sistémica de anestésicos locales, reduciendo así el riesgo de toxicidad anestésica. El tramadol, buprenorfina, dexametasona y clonidina parecen ser aditivos eficaces en algunas situaciones. El midazolam, magnesio, dexmedetomidina y ketamina habitualmente no se recomiendan como aditivos para el bloqueo nervioso debido a la escasez de datos que lo apoyen, la moderada eficacia y, en el caso de la ketamina, por sus efectos adversos significativos. Recientes investigaciones sugieren que la administración de aditivos por vía intravenosa o intramuscular puede proporcionar muchos de los beneficios de la administración perineural al tiempo que reduce el potencial de neurotoxicidad, contaminación y otros peligros.
Algunos aditivos de los anestésicos locales pueden acelerar la aparición del bloqueo nervioso, prolongar la duración del bloqueo o reducir la toxicidad. Por otro lado, los aditivos mal seleccionados o innecesarios pueden no tener el efecto deseado e incluso exponer a los pacientes a riesgos innecesarios.
3. Neurotoxicity of intrathecally administrated agents. JM Malinovsky. Ann Fr Anesth Reanim 1996;15(5):647-58. Los anestésicos espinales (subaracnoideos) pueden inducir lesiones histopatológicas y alteraciones hemodinámicas regionales en la médula espinal. Existen numerosas causas de lesiones neurológicas, incluido el traumatismo directo de la médula espinal y las raíces nerviosas durante la punción o la inserción del catéter, la perfusión de la médula espinal comprometida y el efecto neurotóxico directo. Las lesiones histopatológicas se localizan en meninges (meningitis o aracnoiditis) o en neuroejes (mielitis o degeneración axonal). La neurotoxicidad puede resultar de la disminución del suministro de sangre neuronal, provocada por altas concentraciones de las soluciones, exposición de larga duración a los anestésicos locales y el uso de adyuvantes. Se les ha implicado en la aparición del síndrome de cola de caballo después de la anestesia raquídea continua utilizando una solución hiperbárica de lidocaína y tetracaína administrada a través de catéteres de pequeño diámetro (microcatéteres). La analgesia espinal selectiva es inducida por opioides espinales sin bloqueo motor, excepto la meperidina. Se produjeron complicaciones en pacientes después de altas dosis de morfina, que estaban relacionadas con uno de sus metabolitos, la morfina-3-glucurónido. Las soluciones opioides sin conservantes son las preferidas para la anestesia espinal. No hay informes de neurotoxicidad ni en estudios con animales ni en humanos, usando clonidina espinal. Para reducir la incidencia de neurotoxicidad, se deben seguir algunas reglas de seguridad. Debe administrarse la dosis mínima eficaz de anestésicos locales. El bloqueo incompleto no debe necesariamente dar lugar a una reinyección. Se deben evitar grandes volúmenes de lidocaína hiperbárica o inyecciones repetidas de tales soluciones, así como las soluciones que contienen conservantes. La administración de nuevos compuestos por vía espinal debe estar respaldada por datos de neurofarmacología espinal y la ausencia de neurotoxicidad debe haber sido previamente comprobada con estudios en animales.
4. Neurotoxicity of lidocaine: implications for spinal anesthesia and neuroprotection. J Neurosurg Anesthesiol 2004 Jan;16(1):80-3. Existe vasta evidencia de que los anestésicos locales administrados por vía intratecal para la anestesia espinal pueden en sí mismos ser neurotóxicos, y que la lidocaína es más neurotóxica que otros anestésicos locales de uso común como la bupivacaína, ropivacaína y tetracaína. Ni las implicaciones clínicas ni los mecanismos celulares de la neurotoxicidad del LA se han dilucidado por completo, pero la evidencia sugiere que la lidocaína tiene un índice terapéutico estrecho con implicaciones clínicas tanto para la anestesia espinal como en los intentos de utilizar los anestésicos locales como agentes neuroprotectores para disminuir el metabolismo neuronal. La neurotoxicidad directa de los anestésicos locales aquí señalada es distinta de la toxicidad global del SNC que se observa con una sobredosis intravascular inadvertida y de otras causas de lesión neurológica después de la anestesia espinal, como el traumatismo mecánico con agujas y el hematoma epidural.
Los anestésicos locales inducen múltiples alteraciones en la homeostasis neuronal, según la dosis y el tiempo de exposición. La toxicidad no está mediada por el efecto farmacológico de los anestésicos locales, el bloqueo de Na+, ya que una dosis equipotente de tetrodotoxina, un bloqueador de Na+ estructuralmente no relacionado, no es neurotóxica. Generalmente, la lidocaína es más tóxica que la bupivacaína equipotente; otras comparaciones se desconcen por completo. No se sabe si hay un único daño proximal que conduce a todos los demás, o si hay múltiples daños que conducen a múltiples mecanismos de muerte o lesión neuronal. Es tentador plantear la hipótesis de que las dosis más elevadas causan muerte neuronal o lesiones de larga duración por un mecanismo distinto de la lesión transitoria asociada con el síndrome neurológico transitorio (SNT) en dosis más bajas, pero esto no está establecido. Los anestésicos locales aumentan el calcio citoplásmico.La respuesta bifásica de calcio implica la liberación de las reservas internas, incluido el retículo endoplásmico, así como la entrada de calcio a través de la membrana plasmática para tener concentraciones más altas. Los anestésicos locales disminuyen el potencial de membrana mitocondrial que inicialmente es reversible y no se debe únicamente al desacoplamiento. Se ha demostrado un efecto directo de los anestésicos locales sobre la permeabilidad de la membrana. Concentraciones muy bajas de lidocaína (30 microM = 0.001%) inhiben de forma reversible el transporte axonal.
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